大宛为中亚古国，位于葱岭西北山麓和天山山脉西端的南麓，今乌兹别克斯坦东境费尔干

纳盆地一带。该国盛产宝马，因汗出如血，故称为“汗血马”，又被誉为“天马”。建元三年（前138）至元朔元年（前128）间，张骞第一次出使西域时，途经大宛国得知此宝马，引来汉朝觊觎。太初元年（前104）八月，汉武帝刘彻为了得到汗血马于是命车令为使，带黄金二十万两及一匹黄金铸成的金马去贰师城（吉尔吉斯斯坦奥什）换汗血马。

大宛王毋寡拒绝，“汉使怒，妄言，樵金马而去”，大宛王见汉使无礼，命东部属邑的郁成王拦住汉朝使节出入，并杀死使团，夺走财物。消息传到刘彻耳里，大怒，遂下令攻打大宛。

由于元封元年（前110）汉武帝刘彻曾命赵破奴率七百骑兵奇袭楼兰，并俘虏其国王。因此对大宛的兵力轻视以待之。

当时刘彻正宠爱李夫人，欲使李氏家族封侯。由于汉高祖刘邦规定没战功者不得封侯，于是武帝遂任李夫人的长兄李广利为贰师将军，赵始成为军正、李哆为校尉，浩侯王恢为向导，率属国六千骑与郡国步兵万人以讨。期至贰师城取善马，故号“贰师将军”。

当年正是太初元年（前104）。远征大宛路途遥远，沿途小国又闭门拒供，汉兵抵达郁成城时不过数千，皆饥饿疲惫。攻不能下，引兵而还。

太初二年（前103）秋，李广利无功还师。汉军回到敦煌郡。李广利上书请求罢兵，武帝震怒，下令退入玉门关者立斩，李广利只得留屯敦煌郡（郡治敦煌，今甘肃敦煌市西）。

太初三年（前102）夏，刘彻认为，大军已发，却不能降伏大宛国，西域诸国将轻视汉朝、依附匈奴，有损汉朝对西域的控制、有损国威，因此坚持再度出兵，继续进攻大宛。武帝将竭力反对出兵大宛的邓光等人下狱问罪，然后准备第二次远征。武帝下令赦免囚徒，发恶少年及边骑六万人，马三万匹，牛十万头，驴、骆驼数以万计，粮草、弓弩不计其数，五十余名校尉挟厚备的庞大辎重队伍再讨。更遣水利工匠随师，预备将大宛城外的河川改道，使其无水可用。更发戌甲卒十八万屯于酒泉、张掖北、居延为后勤。

太初三年（前102），命贰师将军李广利再次率大军出敦煌。最初，贰师将军从敦煌以西启程，因为军队人数众多，所经沿途国家无力供给粮食，所以将军队分成几支，从南北两路前进。这一次西域诸国畏惧，纷纷壸浆箪食以迎，只有轮台（今新疆轮台县东南）闭拒。李广利怒，下令攻城；汉军数日后破城，屠轮台。自此而西，两路汉军平行至大宛。沿途宛军迎击，均被汉军击败，各退保其城。

汉军主力三万先抵大宛，宛兵退守郁成，李广利绕过该城，直取大宛首都贵山城。宛兵出城迎击，遭汉兵以弓弩射败，退回城内坚守。汉军断其水源，围攻四十余日，毁其外城，俘虏大宛贵族勇将煎靡，宛人惊恐逃入内城。大宛贵族怨恨大宛王毋寡杀害汉朝使节，于是杀死毋寡，遣使持毋寡首级赴汉营投降。表示若汉军停止进攻，宛愿将良马驱出供汉军挑选，并供给汉军粮食；如不停战，则杀尽良马，而康居援军将至，从内外对抵汉军。李广利觉得大宛水源充足且城内粮食尚足，可坚守良久。便与大宛约定汉军不入中城，取其善马数十匹，中等以下公母马三千余匹，又立了亲汉的昧蔡为大宛新国王，缔结臣属联盟，择取良马，后撤兵，胜利还师。

另外，在李广利的主力部队绕过郁成城，前往贵山城时，校尉王申生、曾任鸿胪的壶充国等千余人到达郁成，向守军索要食物和饮水遭拒。郁成守军窥知申生军人少，便于清晨以三千人突袭，杀死王申生等人，仅数人脱逃回主力部队。李广利令搜粟都尉上官桀率兵攻破郁成，郁成投降，郁成王逃往康居。上官桀追至康居，康居闻汉军已打败大宛，遂交出郁成王，后为桀部属上邽骑士赵弟杀死。

汉武帝得知胜利后大喜，封李广利为海西侯、赵第为新畤侯、赵始成为光禄大夫、上官桀为少府，李哆为上党太守。军官中升任九卿者三人，诸侯国相、郡守、二千石的官员有百余人，千石以下的官员千余人，士卒得到的赏赐价值四万金，充军的罪犯免罪。

天汉元年（前100），大宛贵族认为昧蔡过于谄媚汉朝，使国家被剥削，遂发动政变杀死昧蔡，另立毋寡之弟蝉封为宛王，并派遣蝉封之子入汉朝为质。大宛同意每年向汉朝进贡两匹汗血马，汉朝遂承认蝉封的地位，之后大宛服属于汉朝西域都护府管辖。