自汉武帝时张骞始通西域，经过西汉王朝的长期经营，至汉宣帝时期，西域诸国已经臣服汉朝，西汉朝廷任命郑吉为西域都护，汉之号令颁行于西域。但到西汉末年，社会矛盾日益尖锐，朝政混乱，中央政府对西域的经营已经无暇顾及。王莽当政和篡位后，又对边疆执行了错误的政策，歧视和苛刻对待匈奴和西域各国，如王莽始建国元年（公元9年），王莽将包括西域各国在内的各少数民族国王称号降为侯，引起了各国的极大不满。始建国二年（公元10年），驻守车师的反莽派陈良、终带，举兵造反，杀戊己校尉刁护，逃入匈奴。始建国五年（公元13年），地近匈奴的焉耆国反叛，杀西域都护但钦。天风三年（公元16年），王莽派五威将王骏、新任命的西域都护李崇、戊己校尉郭钦等率兵进入西域。焉耆伏兵截王骏军，姑墨、尉犁、危须等国也共击之，王骏大败，李崇还保龟兹。王莽政权被推翻后，李崇被杀，西域从此与中央政府终止联系。

东汉王朝建立后，莎车王康派使者至河西，表示思慕汉庭。光武帝刘秀建武五年（公元29年），汉立莎车王康为西域大都尉。建武十七年，莎车王贤（康之子）遣使至汉请派都护，光武帝开始从窦融建议，封莎车王贤为都护，后敦煌太守裴遵劝阻，光武帝又收回都护之印，改授贤汉大将军印，莎车王贤因此怨恨汉朝，并诈称为汉都护，奴役西域各国。建武二十一年（公元45年），鄯善、车师、焉耆等十八国国遣子入侍，请东汉王朝在西域设置都护，但刘秀因忙于巩固帝位，无暇顾及西域，故遣还侍子。莎车王贤见汉朝不派都护，即攻伐西域各国，西域大乱。北匈奴趁机介入，西域大部地区遂为北匈奴所控制。至汉明帝中期，匈奴大规模进攻汉朝，致使“河西郡县，城门昼闭”。为彻底解除边患，明帝永平十五年（公元72年）十二月，明帝任命耿秉为驸马都尉，窦固为奉车都尉，翌年春，二将与太仆祭肜、骑都尉来苗，率汉军及羌胡、乌桓、鲜卑、南匈奴等军，兵分四道出击北匈奴。

班超，字仲升，汉扶风平陵（今陕西咸阳东北）人。班超是当时儒学大师、史学家班彪的幼子，其长兄班固、妹妹班昭也是著名的史学家。班超自幼有大志，不修细节，然而内心孝敬恭谨，能吃苦耐劳。他也很有口才，能言善辩，博学多闻。

汉明帝永平五年（公元62年），班固被召入京任校书郎，班超和其母随之迁居至洛阳。因家贫，班超常给官府抄写文书来供养母亲。班超长期伏案挥毫，有一次他曾停下工作投下笔叹息说：“大丈夫无它志略，犹当效傅介子、张骞立功异域，以取封侯，安能久事笔研间乎？”

旁人听了都嘲笑他，班超却说：“小子安知壮士志哉！”

后来，他去找相面的人看相，相面的人说：“祭酒，布衣诸生耳，而当封侯万里之外！”

班超问其故，相面的人说：“生燕颔虎颈，飞而食肉，此万里侯相也！”

后来，汉明帝因班固的面子曾任命班超为兰台令史，掌管奏章和文书。然而没多久，班超就因为受一些牵连被免职。

永平十六年（公元73年），汉军分四道讨伐北匈奴，其中奉车都尉窦固率军出酒泉塞，攻击北匈奴王庭所在的天山。班超随从窦固北征，在军中任假司马（代理司马）之职。班超一到军旅中，就初显军事才能。他率兵进攻伊吾（今新疆哈密西四堡），战于蒲类海（今新疆巴里昆湖），小试牛刀，斩俘颇多。窦固很赏识他的军事才干，派他和从事郭恂一起出使西域。

超以惊人的胆识与谋略，在鄯善夜袭北匈奴使者，又智降于阗，计下疏勒，使南道诸国归服汉朝，为东汉第一次设置西域都护立下了大功。十八年，北匈奴频繁进攻戊己校尉，焉耆、龟兹亦乘机叛汉，杀都护陈睦；龟兹还联合姑墨围攻班超于疏勒盘橐城。超以极少的兵力拒守一年余。汉章帝即位之初，决定迎戊己校尉，并下诏召班超回京，由于疏勒、于阗臣民的诚心挽留，为了与北匈奴斗争以遂其本志，已到于阗的班超又回到疏勒，以疏勒为基地，凭借南道诸国兵力及汉朝的援兵，先后与龟兹、姑墨、莎车、大月氏、焉耆以及疏勒内部的反汉势力进行斗争，长达15年之久，终于消灭了亲匈奴势力，使西域50余国归服汉朝。汉和帝永元三年(91)，重置西域都护、戊己校尉官，使中断了的中西交通又得以畅通。

直到永元十四年(102年)，班超才从西域返回洛阳。

班超过世后，新任都护未能正确处理各方矛盾，导致西域再叛，班超之子班勇继承父业又一次打通西域，被封为西域长史。班氏父子两代人经营西域近四十年，为中国的版图成型和民族团结做出了极大的贡献。班超通西域过程中，还留下了“投笔从戎”，“不入虎穴、不得虎子”（后世演化为“焉得虎子”）等两千年来脍炙人口的成语。班超在西域都护任上还命令部下甘英出使大秦（即罗马帝国），尽管甘英最终未能到达大秦，但也成为了有史记载以来西行最远的中国人，开创了中西交通的新纪录。使丝绸之路再度开放，最后完成了统一西域的宏伟大业。