吴元年（1367年）十月二十一日，朱元璋命中书右丞相徐达为征虏大将军、平章常遇春为副将军，率军25万，北进中原。北伐中发布《谕中原檄》，文告中提出“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”的纲领，以此感召北方人民起来反元。朱元璋对北伐又作出了部署，提出先取山东，撤除蒙元的屏障；进兵河南，切断它的羽翼，夺取潼关，占据它的门槛；然后进兵大都，这时元朝势孤援绝，不战而取之；再派兵西进，山西、陕北、关中、甘肃可以席卷而下。北伐大军按计而行。徐达率兵先取山东，再西进，攻下汴梁，然后挥师潼关。朱元璋到汴梁坐镇指挥。

洪武元年（1368年）正月初四日，朱元璋于南京称帝，国号大明，年号洪武。大封诸将为公侯，部份追封为王。初封六公，其中以五大将、一大臣为开国元勋。分别为：韩国公李善长、魏国公徐达、郑国公常遇春、曹国公李文忠、宋国公冯胜、卫国公邓愈。而后又追封胡大海为越国公、战死的丁德兴为济国公，汤和为信国公、冯国用封郢国公。次年，朱元璋于鸡鸣山立功臣庙，朱元璋亲定功臣位次，以徐达为首，次常遇春、李文忠、邓愈、汤和、沐英、胡大海、冯国用、赵德胜、耿再成、华高、丁德兴、俞通海、张德胜、吴良、吴桢、曹良臣、康茂才、吴复、茅成、孙兴祖凡二十一人。死者像祀，生者虚位。又以廖永安、俞通海、张德胜、桑世杰、耿再成、胡大海、丁德兴七人配享太庙。

洪武元年（1368年）七月，各路大军沿运河直达天津，二十七日进占通州。八月，明军进逼大都，元顺帝带领三宫后妃、皇太子等开健德门逃出大都，经居庸关逃奔上都。蒙古在中原的统治结束，明朝取得了在长城以内地区的统治权，丢失四百年的幽云十六州也被收回。

朱元璋鉴于北宋末年燕山一带在两年之内得而复失的前车之鉴，决定北征消灭北元。洪武三年（1370年）正月，命右丞相徐达为征虏大将军，李文忠为左副将军，冯胜为右副将军，出兵进攻北元。明军此次北征，三路皆胜，元昭宗爱猷识理达腊逃到漠北，其子买的里八剌等被俘。

洪武五年（1372年）正月至十一月，朱元璋又对北元进行第二次征伐。又称岭北之战。此战结果，徐达的主力中路军大败，李文忠的东路军得失相当，仅冯胜的西路军获胜，但因惧怕东察合台汗国的东进，冯胜放弃了甘肃。第二次北征以失败告终。

洪武十四年（1381年）正月，北元平章乃儿不花等南侵明边境。朱元璋命魏国公徐达为征虏大将军，信国公汤和为左副将军，颍川侯傅友德为右副将军率军北征。 大军渡过胪朐河（今中蒙边境克鲁伦河），俘虏北元知院李宣及其部众。八月底，明军北征各部胜利班师。

洪武二十年（1387年）正月，朱元璋命宋国公冯胜为征虏大将军，颍国公傅友德、永昌侯蓝玉为左右副将军，率师20万人北征故元太尉纳哈出。结果是战胜纳哈出，明得其军民24万余人，羊、马、驴、驼、辎重无数，最后肃清了元朝在辽东的势力。六月底，傅友德以新得到的辽地汉人军士驻守大宁，冯胜等胜利班师。辽东从此完全纳入明朝版图。

洪武二十一年（1388年）三月，明朝侦察到天元帝脱古思帖木儿在捕鱼儿海（今中蒙边境之贝尔湖），决定急行军直扑元帝所在。四月十二日，蓝玉部明军到达捕鱼儿海南岸，探知脱古思帖木儿的营地就在捕鱼儿海东北80余里，于是发动突袭。包括脱古思帖木儿次子地保奴等64人、太子必里秃妃并公主等119人、吴王朵里只、代王达里麻、平章八兰等2994人，以及北元宝玺、图书、金银印章等等。

洪武二十四年（1391年），捕鱼海之战后，有大批降人居大宁都司，因边将市马，拂其所欲，即叛而去。故元左丞相失烈门、丞相咬住、太尉乃儿不花、知院阿鲁帖木儿、辽王阿札失里、会宁王塔宾帖木儿等相继叛明，明太祖于东北置宁王（赤峰）、辽王（广宁）、沈王（沈阳）、韩王（开原）震慑东北之地。于西北置庆王（宁夏）、把都帖木儿（巴彦淖尔）、未知塞王（东胜州）、周王（和林格尔）及晋王（太原）守御河套之地。洪武二十五年(1392年)三月，以周兴为总兵官，进讨也速迭儿，追至彻彻儿山。这次远征塞北，搜捕残敌，大败之，“弭绝边患”，自是不敢进边牧马者十余年。

除了北伐外，朱元璋亦陆续平定中国其他地区。在徐达、常遇春北伐的同时，朱元璋派胡美由陆路进入福建，汤和和廖永忠所带的水军从海上进攻福建和广东，降服割据势力陈友定、何真等，接着攻取广西。洪武二年（1369年），徐达从东面进入山西，击败扩廓帖木儿，年底平定陕西。洪武四年（1371年），汤和、傅友德等灭明夏，取四川。洪武十五年（1382年）傅友德、蓝玉等取云南，消灭元梁王把匝剌瓦尔密，降服大理段氏。洪武二十六年（1393年），明朝确立了对整个河西走廊的统治。