民国二十七年（1938年）6月中旬，国民政府军委会制定了保卫武汉的作战计划，也规定了战略方针，其中心思想是立足外线，保持部队高度的机动性，利用地形和工事，逐次抵抗消耗日军，以空间换时间，最后转变敌攻我守的战争态势。按此计划，蒋介石自任总指挥，调集第五、第九战区全部兵力和海空军各一部，沿大别山、鄱阳湖和长江两岸，组织防御，准备持久作战。主要目的一在于以空间换取时间，内、外战线结合，消耗、挫败敌人；二是及早内迁工厂、内运物资、整备军队、加紧生产，作长期抗战准备；三是争取国际上同情和支援，期待国际战场的开辟以彻底战胜日军。
这时，国共两党为了抵御民族大敌，进一步加强合作。7月6日，在武汉召开了国民参政会第一届会议。大会庄严宣告：“中国民族必以坚强不屈之意志，动员其一切物力、人力。为自卫，为人道， 此穷凶极恶之侵略者长期抗战。以达到最后胜利之日为止”，要求全国军民“一切的奋斗，要巩固武汉为中心，以达成中部会战胜利为目标”。
中国人民要保卫武汉，坚持抗战，日本侵略者要夺取武汉。结束战争，这就构成了当时中日双方在战略上的一场决战。
1938年，徐州会战中国民党军队败退，在徐州失守后，国民政府军事委员会为增强指挥机构与作战能力，决定调整作战序列，于1938年6月中旬新编第9战区。同时决定以第5、第9两个战区所属部队保卫武汉。参加武汉保卫战的部队以及空军、海军，总计14个集团军、50个军，作战飞机约200架，舰艇30余艘，总兵力近100万人。
中华民国二十七年（1938年）5月，日军攻陷徐州后，积极准备扩大侵略战争。决定先以一部兵力攻占安庆，作为进攻武汉的前进基地，然后以主力沿淮河进攻大别山以北地区，由武胜关攻取武汉，另以一部沿长江西进。后因黄河决口，被迫中止沿淮河主攻武汉的计划，改以主力沿长江两岸进攻。4日，日军华中派遣军调整战斗序列，由其司令官畑俊六指挥第2、第11军共约140个大队25万兵力负责对武汉的作战。
以冈村宁次指挥侵华日军第十一军5个半师团沿长江两岸主攻武汉；东久迩宫稔彦王指挥第2军4个半师团沿大别山北麓助攻武汉。
中华民国二十七年（1938年）6月11日夜，波田支队趁雨夜突袭安庆，川军27集团军杨森部作战不力，一夜间就被逐出城外，安庆失守。
波田支队在攻占安庆后，继续搭乘海军舰艇沿长江西进，6月下旬抵达了江防要塞马当的封锁线外。而马当要塞附近守军为李韫珩的16军，两周前，李韫珩不知哪根筋搭错了，大敌当前竟然还办了一个为期两周的“抗日军政大学”。6月24日，李韫珩还大肆铺张地办了一个隆重的结业典礼，日军顺利地攻下了既无准备，又无主官指挥的香山、香口等地。还好，防守马当要塞长山核心阵地的海军陆战队2大队没有派人参加结业典礼。在总队长鲍长义的指挥下，2大队顽强抵抗，打退了了波田支队的三次大规模集团冲锋。鲍长义的2大队在坚持了两天后，伤亡已经过半，而且炮弹也打光了。为了避免全军覆没，2大队不得不撤离阵地。日军占领长山阵地后，16军一度反击，但很快就失败了，连马当炮台也跟着丢了。随后不久，彭泽、九江先后失守。
长江南岸作战
攻战九江后，日军兵分两路，松浦的106师团则沿南浔路攻向德安。波田支队和海军陆战队搭乘海军舰艇继续沿江西进，攻击瑞昌。8月下旬，日第9师团也在在舰艇的护送下抵达瑞昌，前锋第6旅团登陆后一路势如破竹，连下鲤鱼山、笔架山等要地，8月24日攻占瑞昌。
当西进日军进攻瑞昌的同时，第106师团从九江沿南浔铁路（南昌-九江）南犯。守军第1兵团第29军团李汉魂和欧震第4军、李玉堂第8军等部依托庐山两侧及南浔铁路北段的有利地形进行顽强抗击，日军进攻受挫。
9月底，见南浔路进展如此慢，冈村急得要命。通过空中侦察他发现经过一个月的激战，南浔路与瑞武路之间的防守间隙越来越大，这时派一支奇兵从这个缝隙穿过去突然出现在守军的背后，那么南浔路正面20万中国守军就有可能被日军的三个师团合围。冈村亲自为松浦筹划了一切，他把106师团分成五部分，以便能隐蔽地穿过国军防线的缝隙以及在受攻击能相互支援。106师团正式开始行动，进至德安西面万家岭地区，因地图失误而迷路。被薛岳发现指挥第4、第66、第74军等部从侧后迂回，将其包围。日军第27师团一部增援，在万家岭西面白水街地区被第32军等部击退。国军发起总攻，激战三昼夜，多次击败日军反扑。战至10日，日军第106师团被歼3000余人，这是赣北地区主要作战中歼敌最多的一役，史称“万家岭大捷”。
在整个赣北地区的作战中，第1兵团较好地完成第九战区所赋予的阻止日军向南扩展的任务，不仅打破了日军攻占武昌的企图，而且给日军第11军的第106、第101师团以歼灭性打击，为武汉会战争取了时间。
长江北岸作战
民国二十七年（1938年）6月初，日军第六师团从合肥南下；突破了徐源泉26集团军的防御，13日攻占桐城后，转向西南方向进攻，17日陷潜山。至7月初，日军在江北占领太湖、望江以东，在江南占领江西湖口以东的长江沿岸地区。
7月24日，侵华日军第十一军第6师团在稻叶四郎指挥下从安徽潜山向太湖进攻，一路血战，相继突破第31、第68军、84军防线，先后攻占太湖、宿松、8月4日经过激烈的巷战终于占领了广济的门户黄梅。丢掉黄梅后，五战区代理司令白崇禧立即指挥部队反击，但日军据险死守，还施放大量毒气，硬攻惨失惨重。见强攻不行，白崇禧就调部队侧击日军的后方，李品仙兵团收复太湖、潜山，切断了日军第6师团的陆上补给线和陆上退路，使稻叶处境艰难。白崇禧抓住机会，指挥正面对峙的28军、84军等部队趁机猛攻，意图全歼曾在南京大屠杀中犯下累累罪行的第6师团。这一回白崇禧的布局虽然高明，但还是低估了日军的战斗力。第6师团据险死守，同时施放大量毒气，死撑硬顶渡过了难关。冈村也立刻派遣海军在九江对面的小池开辟了补给通道，为第6师团被给弹药和补充兵员。稻叶得到补充后，开始反攻，白崇禧虽然亲临前线督战，但也于事无补。在日军的猛攻下，28军、68军和84军伤亡惨重，而且预备队用尽，但还是无法扼止日军的攻势，被迫向广济撤退。日军见守军撤退，立马尾随追击到了广济，在广济又是一番激烈的厮杀，国军最后不支撤退，田家镇的门户广济失守。
接着，稻叶第6师团先以一个旅团攻击东界岭，试图单独从公路西进，可是遇到顽强抵抗、屡屡碰壁，不得不回头于9月15日派今村支队从广济出发，开始来砸田家镇的大门了。9月24日富池口被沿江西上的波田支队攻陷，29日国军不得不从田家镇撤退，长江的大门被撞开了。冈村宁次为了抢在日本第二军前面抢占汉口，特别组织了快速纵队，由36旅旅团长牛岛满率领长途奔袭，并期望能在武汉以北和第二军会师以截断五战区大军的退路。
大别山北作战
日军东久迩宫稔彦王的第2军团，因在安徽不断遭到抵抗，直到8月22日才从合肥西进。8月27日日军第2军团侵占了六安和霍山。然后分两路西进侵略。
日军右路第13师团进攻富金山高地，遭到了宋希濂第71军两个师和东北军于学忠的第51军一个师的激烈抵抗，在宋希濂的指挥下不断打退日军的进攻。9月11日日军增援的第16师团赶到，在经过了9天的激战后国军撤离了阵地，在这里歼灭日军打到上万人。
西进的日军第16师团开始进攻大别山的小界岭防线，孙连仲安排冯安邦的第42军驻守阵地，从富金山退回的宋希濂第71军和第30军协防。战争从9月18日一直打到10月中旬，日军第13师团和第16师团突破了小界岭防线，10月25日占领了麻城。
日军左路第13师团和第10师团准备穿过大别山进攻武汉，占领了固始县后到达了潢川，守军为国军一名将张自忠的第59军。按照安排张自忠需要守够7天，但张自忠守了10天并达到了安全撤退。
左路日军占领潢川后进入罗山、信阳一带，胡宗南的第17军团3个军在这里激战20多天，歼敌2600余人后撤到了南阳。
武汉会战一直战到10月中旬，而此时日军派了3个师团和海军第5舰队侵略广州。广州的余汉谋所带领的军队因一部分抽调到了武汉战场，10月11日晚，日军7万多人进攻广州，10月21日广州沦陷，粤汉铁路被截断，10月25日因广州沦陷蒋介石放弃了武汉防守。10月26日武昌、汉口沦陷，10月27日汉阳沦陷，武汉保卫战结束。
武汉会战历时4个半月，以国军主动撤出武汉而告结束。就战役而言，日军占领了武汉三镇，并控制了中国的腹心地区，取得了胜利。但就战略而言，则日本并未能实现其战略企图。
