大同十年（544年），交州的李贲自称越帝，新州（治在今广东新兴）刺史卢子雄、高州（今广东阳江）刺史孙冏围攻广州，广州告急。陈霸先力战解围，受到梁武帝萧衍瞩目。大同十一年（545年），梁武帝任陈霸先为交州司马，讨伐李贲。经过三年苦战，陈霸先除掉了收复了交、爱、德、利、明等数州（均位于今越南北部）。陈霸先回高要不久，正遇上侯景之乱。大宝三年（552年）王僧辩与陈霸先登坛设誓，缔结盟约。征讨大军沿路攻克芜湖、姑孰（今安徽当涂），同年三月在建康与侯景展开了决战，彻底摧毁了侯景势力。

承圣三年（554年）三月，梁元帝萧绎进陈霸先位为司空。九月，西魏发兵突袭江陵（今湖北荆州），王僧辩未及时救援，梁元帝被俘杀。朝臣与百姓中强壮者都被掠走，陈霸先在江陵的的儿子陈昌、侄子陈顼均被掳至长安。此时，梁元帝之侄萧詧被西魏扶为傀儡皇帝，建立了后梁政权。江陵陷落后，王僧辩与陈霸先经反复商议，准备于次年二月迎接梁元帝第九子、晋安王萧方智到建康称帝。

萧方智自寻阳入居建康朝堂不久，北齐坚持派兵护送原被东魏俘虏的贞阳侯萧渊明来当傀儡皇帝。王僧辩起先不允。承圣四年（555年）三月，齐军兵至东关（今安徽巢湖市），王僧辩派兵阻拦失败，屈从于北齐的压力，于七月迎萧渊明到建康称帝，以萧方智为皇太子。陈霸先认为一旦萧渊明为帝，梁朝将成为北齐附庸，故而与王僧辨再三苦争，王僧辨没有听从。因此，陈霸先召徐度、侯安都、周文育等谋划，决定以“擅自废立”之罪讨伐王僧辩。并于同年九月在京口举兵，突袭石头城，陈军从建康城北入城，王僧辩猝不及防，苦战不敌，就擒后被缢杀。

承圣四年（555年）十月，陈霸先立萧方智为帝，史称梁敬帝，改元绍泰。他又自任大都督，总摄梁朝军国大事。北齐分别于绍泰元年（555年）底和太平元年（556年）六月两次侵犯梁朝，均被陈霸先率部击败，使江南民众避免了遭受外族的侵害（见陈霸先破北齐之役）。绍泰元年（555年）十月及永定元年（557年）二月，又分别平定了王僧辩余部和曲江侯萧勃的反叛（见萧勃反陈霸先之战）。至此，陈霸先为称帝铺平了道路。

陈霸先立萧方智为帝后，占据湘、郢等州的王琳一直不服。太平二年（557年）五月，王琳大力修造舟舰，准备进攻陈霸先。六月，陈霸先派西道都督侯安都、南道都督周文育率领水师2万人会师于武昌，对王琳发动进攻。

永定元年（557年）八月，梁朝提升丞相陈霸先为太傅，加赐黄钺、殊礼。九月，又提升为相国，总领朝政，封陈公。十月初三，进爵陈王。初六，萧方智禅位于陈霸先。初十，陈霸先在南郊即皇帝位，改年号为永定，至此，南朝梁被陈取代，称为“南陈”。