齐高帝萧道成死后，时为太子的萧赜继位，年号永明。他力行节俭，不喜游宴。通好北朝，减少军事调动，任用良吏，政事修明。在位的十一年间带动了经济文化的发展，社会较为安定，使百姓无鸡鸣犬吠之警，都邑之盛，士女富逸。史称永明之治。

齐武帝即位之初就把长子萧长懋立为太子。 太子性格忠厚仁孝，处事练达，很受朝野爱戴，十余年来从未出过差错。然而天有不测风云，人有旦夕祸福，齐武帝做梦也没有想到的是，永明十一年(493)初，太子萧长懋突然病重，竟于同年正月病逝，年仅三十六岁。之后齐武帝立长孙萧昭业为太孙。

痛失爱子的齐武帝在同年七月病重，不日病死，葬景安陵。时年54岁。武帝死后，中书郎王融知太孙萧昭业无德，不堪帝位，欲迎立武帝次子竟陵王萧子良。但阴谋却被西昌侯萧鸾得知，他抢先冲入皇宫，召集群臣上朝，又命人将萧子良扶出皇宫。群臣上朝后，在萧鸾的指挥下，各整衣冠，登殿排班，依次跪伏，向皇太孙三呼万岁。皇太孙萧昭业就这样登上了皇帝宝座。 萧昭业继位时已经20岁，时为公元493年。萧昭业即位十余天后就下令诛杀了王融。次年萧昭业改元隆昌。

萧昭业登基后，极意赏赐左右群小，荒淫无度，朝政荒废。同为南齐宗室的近卫军首领萧谌、萧坦之见小皇帝日益狂纵，心中惊惧日后事发受祸，就都暗中依附高帝侄子西昌侯萧鸾，准备行废立之事。494年，萧鸾引兵入宫，以太后的名义废萧昭业为郁林王，迎立其弟新安王萧昭文。萧昭文只做了74天皇帝又被萧鸾废为海陵王。萧鸾自立为帝，改元建武，即齐明帝。萧鸾登基还没过一个月就派人暗杀了年仅14岁的萧昭文。

齐明帝萧鸾生性阴险，再加上自己是以旁宗夺位，因此对高帝萧道成与武帝萧赜还在世的儿子们颇为忌惮。在任命典签监视之余，更是对他们进行了残酷的杀戮。在位五年间便陆续将鄱阳王萧锵、庐陵王萧子卿等高、武子孙二三十人几乎全部诛灭。其中最幼者被杀时不过六、七岁而已。唯高帝次子豫章王萧嶷之子萧子显兄弟幸存。明帝对宗室的手段之狠，千载之下仍令读史者不寒而栗。

498年萧鸾病故，葬于兴安陵。之后其正室二子萧宝卷即位。他性格讷涩昏暴，是中国历史上著名的荒唐皇帝。南朝皇帝多奢侈腐靡，萧宝卷尤甚。

萧宝卷猜疑其弟雍州(治今湖北省襄阳市)刺史萧衍对朝廷图谋不轨，遂派人前往行刺。不料行刺者未照旨行事，反把此事告诉了萧衍。这使萧衍有了起兵的借口。永元二年十一月，萧衍召集部将说，主上(萧宝卷)昏庸暴虐，罪恶超过商纣王，我决定和大家一起废除他，另立新帝，以兴旺国家。随即建立大本营，集结部众，拥兵万余人，战马千余匹，船舰3000多艘，积极准备起兵。萧宝卷得知萧衍举兵起事的消息，即派辅国将军、巴西、梓潼二郡太守刘山阳率军3000人在上任途经江陵(今属湖北)时，会合西郎中长史萧颖胄袭击雍州，欲铲除萧衍。

刘山阳等进至江安(今湖北公安)，逗留十余日而不肯北上。萧衍派人至江陵下书散布“山阳西上，并袭荆、雍”的谣言，使萧颖胄迟疑无计；加之悉知萧衍招兵买马已非一日，且江陵一向畏惧雍州，因而十分恐惧。萧颖胄等用计谋斩刘山阳，领众与萧衍会合。十二月，萧颖胄等向建康文武百官发布文告，列数齐帝罪行，并派兵进攻湘州、夏口等地。至十二月底，上庸太守韦睿，华山太守康绚等亦率众响应萧衍。三年正月，萧衍率领起事军自雍州出发。 三月，拥立明帝第八子南康王萧宝融在江陵即帝位，改元中兴。至九月，先后攻占夏首(今湖北省长沙市东、汉口(今湖北省武汉市汉口)、江州(今江西省九江市)，进至建康附近。十月，萧衍等军向建康发动进攻。十二月，攻入台城。

萧衍联合齐将攻入建康城的那一夜，萧宝卷在含德殿签歌作乐才罢。萧宝卷就在萧衍发兵进攻建康的动乱中，被将军王珍国所杀。后追废为东昏侯。

萧衍攻入京城后，总揽军政，累加位号至梁王。于中兴二年(502)三月接和帝萧宝融东归，途至姑熟(今安徽省当涂县)，迫其退位，灭南齐。四月，萧衍在建康登基称帝，改国号为梁，即梁武帝。旋即杀萧宝融于姑熟，谥其曰和帝。