公元618年（大业十四年）三月，宇文化及在江都叛乱，隋炀帝被弑。五月，炀帝驾崩的消息传到洛阳，越王侗于是作为皇位继承人被拥立为皇帝，年号皇泰，在后来的历史中被称为皇泰主。王世充被皇泰主封为郑国公，与段达、元文都等其他六人共同辅政，时人称为“七贵”。皇泰主登基时，洛阳已被李密重重包围，有效统治范围只有洛阳一城。六月，宇文化及的叛军到达洛阳郊外，意图攻克洛阳。

元文都建议用高官笼络李密，让李密去攻打宇文化及，使得两伙叛军自相残杀，宇文化及被打败后，李密的兵马必然也疲惫不堪。众人同意，于是当天就派使者授予李密太尉、尚书令的官职，命令他讨伐宇文化及。

就在李密攻打宇文化及时，王世充秘密谋划，把持朝政，执掌兵权。没过多久，李密打败宇文化及班师回朝，他的精兵骏马多半战死，剩下的疲劳困乏。王世充想乘机攻打他，李密手下的将领张童仁、陈智略投降了，李密逃跑退守洛口。

李密逃走后，其在各地的守将纷纷向王世充投降，王全部占领了李密原来的地盘，势力范围从洛阳一城猛然扩展到整个河南。王世充同时还得到了李密部下的秦叔宝、程知节（程咬金）、罗士信、裴仁基、单雄信等名臣大将，手下因而人才济济。

公元619年（唐武德二年）三月，皇泰主被迫封王世充为相国，统管百官，封为郑王。同年四月，王世充冒充皇泰主发出诏书把隋朝帝位让给王世充，派遣哥哥王世恽到含凉殿废皇泰主，僭位为帝，建年号开明，国号为郑。

公元620年（武德三年）七月，唐军在李世民的率领下，出关进攻王世充。王世充在刘武周、宋金刚被歼灭时就已预料到唐将以郑为下一个目标，因此早已做好了动员准备。按照当时唐郑的军事对比，郑虽然稍弱，但胜在本土作战，又采守势，原本应该会出现比较惨烈的拉锯场面，不料才一开战，王世充的局面就迅速恶化，郑国各地守将竟然纷纷不战而降。七月，张公瑾降；八月，邓州降；九月，田瓒以所部25州降，时德睿以所部7州降；十月，大将张镇周降，郭庆以管州降，魏陆以荥阳降，王要汉以汴州降。才三个月的时间，洛阳周围郡县全部落入李世民手中，洛阳成了一座孤城。

眼看局势不利，王世充亲自出面向李世民求和，双方在洛阳城外隔着洛水谈判，但最终和谈破裂了。李世民派遣各路将士进攻王世充的城镇，一打就胜。九月，王君廓攻克王世充的頧辕县，一直向东攻占到管城才返回，于是河南的各个州县纷纷投降归附。

这时王世充已失去了独自对抗唐军的能力，不得已，只好派了使者向窦建德求援。

窦建德是隋末唐初割据群雄之一，于唐武德元年（618）在河北称王，改元五凤，国号夏。

窦建德与王世充是敌非友，王世充向他求援，此举实为饮鸩止渴，十一月，窦建德派人表示愿意援助王世充。王世充就派遣他哥哥的儿子王琬和内史令长孙安世回访，请求出兵援助。

公元621年（武德四年）二月，王世充率领军队出方诸门，跟李唐朝廷的军队对抗，王世充的军队败退，李唐朝廷的军队乘胜追击，在城门外驻守，王世充的步兵不能进城，惊恐溃散向南逃跑，李唐朝廷的军队追杀了几千人，俘虏了五千多人。王世充从此以后不敢再出城，只是环城固守，等待窦建德的救援。

同月，窦建德攻克周桥城，俘获孟海公，留下部将范愿守卫曹州，带领孟海公和徐圆朗的全部人马来援救王世充。军队走到滑州，王世充的行台仆射韩洪打开城门迎接，于是进逼元州、梁州、管州，都打下了，聚集在荥阳。三月，秦王到了虎牢关，接近窦建德的军营，双方数次交战，最终，窦建德战败，被李世民活捉。李世民回到洛阳城外把窦建德等人给王世充观看，并且派长孙安世进城，让他去讲失败的情况。王世充惊慌疑惑，不知道怎么办，打算冲出包围，向南逃往襄阳，跟将领们商议，都不应声，只得于五月十一日统领文武官员到李世民的军营门前请求投降。于是没收王世充库存的财物，颁发赏赐李唐朝廷的官兵。王世充的黄门侍郎薛德音由于在他草拟的文书中写了大不恭敬的话，被杀掉，接着拘捕王世充的同党段达、杨汪、单雄信、阳公卿、郭士衡、郭什柱、董浚、张童仁、朱粲等十多人，都绑赴洛水的小洲上斩首示众。

公元621年（武德四年）七月九日，李世民回到长安，将王世充、窦建德献于李渊，李渊历数他们的罪行，王世充回答说：“按照我的罪过，实在是死有余辜，但您的爱子秦王曾许诺不杀我。”李渊于是释放了他，窦建德被斩首。

王世充和他的哥哥王絏、老婆、孩子一起流放蜀地，由于押解人员还没有准备好，王世充一家暂时被关押在长安附近的雍州。某日，忽然来了几个唐官称李渊有旨，要王世充接旨，王急忙出应，不料那几人立刻乱刀齐下，王世充的人生就此落幕。后来查明，那几人中带头的是唐定州刺史独孤修德，他的父亲独孤机是王世充的部下，在武德二年正月企图降唐，被王世充所杀，独孤修德杀王世充是为父报仇。

至此，李世民一举平郑灭夏，取得重大军事胜利，为唐朝的统一扫清了主要障碍。

同年，岭南地区冯盎降服，又虔州林士弘死，至此唐朝初期基本统一汉地。武德六年（公元623年），辅公祏率杜伏威余部在丹阳反唐，隔年被唐军俘杀。