渭水会盟后，唐太宗为彻底解除突厥威胁，采取一系列政治、经济措施以增强国力，在军事上积极备战。他一反前朝不许臣下带武器上殿的规定，每天引数百士卒在显德殿习武射箭，很快培养出一支能征善战的精锐部队。同时，唐于贞观元年争取割据恒安镇（今山西大同东北古城）的军阀、刘武周的余部苑君璋归附，贞观二年柴绍和薛万均率军击灭割据朔方（治今内蒙古乌审旗南白城子）的军阀梁师都，占据了便于反击东突厥的军事要地。而突厥内部由于连年征战和霜冻干旱等天灾，使得民疲畜瘦，很多羊、马被冻死、饿死；薛延陀、回纥、拔也古、同罗诸部亦趁机群起反抗，共推薛延陀首领夷男为真珠可汗，并接受唐王朝册封；东突厥次汗突利可汗因长期受颉利可汗压制排挤，也暗中与唐联络，表示愿意归附。唐反击突厥的条件已经成熟。

贞观三年（629年）十一月，东突厥将军雅尔金和阿史那杜尔率军进扰河西。肃州（今甘肃酒泉）守将张士贵、甘州（今甘肃张掖）守将张宝相互相统兵结成掎角之势，坚壁清野，利用城池阻挡突厥骑兵，最终使突厥人无功而返。这为李世民反击突厥找到了出兵的借口。

贞观四年，代州都督张公瑾上书唐太宗李世民，列举了六条出兵突厥的理由。唐太宗以突厥进攻河西为借口，于二十三日诏命兵分六路出兵剿灭东突厥。兵部尚书代国公李靖为定襄道行军总管，鄂国公尉迟敬德、匡道府折冲都尉苏定方为副将，率领中军向云中和马邑挺进；并州都督英国公徐世勣(即李世绩)为通漠道行军总管（《资治通鉴》作通汉道，疑为“汉”和“漠”繁体字形状相近而产生的失误），代州都督邹国公张公瑾、岷州都督高甑生为副将，由东路率主力直接进攻东突厥腹地；华州刺史霍国公驸马柴绍为金河道行军总管，胡国公秦叔宝为副将，在西路顺黄河前进，与李靖、徐世勣遥相呼应，负责掩护左翼；礼部尚书任城郡王李道宗为大同道行军总管，甘州刺史张宝相为副将，从灵州往西北挺进，以截断突厥的西逃路线；检校幽州都督卫孝节为恒安道行军总管，卢国公程知节为副总管，率军进驻燕云地区防止突厥军队东逃；灵州大都督驸马薛万彻为畅武道行军总管，左骁卫大将军樊国公段志玄为副总管，借道东北出击突厥后方，并监视和牵制突利可汗。十余员大将共率兵十余万，皆受李靖节度，分六路反击突厥。此外，还有舞阳县男李大亮镇守凉州防备西北，任国公刘弘基镇守河北易州防备东北。除陈国公侯君集任兵部尚书留守都城外，唐军主力以及军中的可战之名将几乎倾巢而出。

四年正月，李靖率3000骁骑从马邑（今山西朔县）出发，进占恶阳岭（今山西平鲁西北），乘夜袭占襄城（今内蒙古和林格尔西北土城子）。颉利可汗未料到唐军突至，认为李靖敢孤军深入，定有主力随后，慌忙将牙帐撤至碛口（今内蒙古善丁呼拉尔）。李靖又派间谍离间其部众，颉利的心腹大将康苏密挟隋炀帝皇后萧氏及其孙杨政道至定襄降唐。颉利见康苏密降唐，不敢停留，继续率部向阴山撤退，在浑河边与柴绍的金河军交战，之后又在白道（今内蒙古呼和浩特西北）遭到兵出云中（今山西北部）的徐世勣率领的通漠军截击，大败。颉利退屯铁山（今内蒙古白云鄂博一带），收集余众数万。颉利自觉已不是唐军对手，即派执失思力为特使，到长安向唐太宗谢罪请降，表示愿举国内附。实际上企图待草青马肥之时，再转移到漠北，伺机东山再起。

唐太宗派鸿胪卿唐俭、将军安修仁等去突厥抚慰，令李靖率兵接应。二月，李靖引兵至白道与徐世勣会合，相与定谋，认为颉利虽败，兵力尚多，若任其逃往漠北，依附于薛延陀等部，则很难追歼；今唐俭在突厥，颉利懈而不备，如选精骑袭之，可不战而擒之。偏将张公瑾怕这么做会使唐俭等人身陷险地，李靖说只要能剿灭突厥，唐俭等人根本不用去考虑。于是李靖令徐世勣统大军继后，亲率精骑万名，各备20天口粮，连夜出发，向铁山疾驰。李靖军冒雪至阴山，遇突厥营帐千余，尽俘之以随军。颉利见唐使前来抚慰，以为安然无事，未加戒备。初八，李靖派都尉苏定方率200骑兵为前锋，在浓雾掩护下衔枚疾进，至颉利牙帐七里才被发现。苏定方长驱直入冲进了突厥颉利可汗的牙帐，颉利及其部下不知浓雾里有多少唐军，阵脚大乱。劼利可汗乘千里马西逃。李靖率大军跟进，突厥军溃散，被歼万余人，被俘男女10余万。唐俭、安修仁趁乱脱险而归。

颉利可汗在阴山被击败后，仓皇由云中向西逃窜，意图投奔吐谷浑国王慕容伏允或高昌国王麴文泰。在半路上，部将大多叛逃。其子叠罗施也与他走散。不久，身边只剩下数十骑兵的颉利可汗迎头撞上了李道宗的大同军。一番激战后，唐将张宝相将颉利可汗擒获。李世民没有杀死颉利可汗，而是封他为归义王、右卫大将军，让他在长安度过余生。突利可汗随后归降，被封为北平郡王。突厥的名将或首领包括执失思力、阿史那社尔、阿史那思摩以及契苾何力等悉数归降，都受到唐朝的重用。真珠可汗夷男也上表表示归顺。

唐朝将东突厥领地划入自己的版图，在其上设置了顺州、裕州、化州、长州、定襄、云中等都督府。唐朝的疆域由此扩大至阴山以北600里，势力范围达到贝加尔湖。